Centre national de référence des Francisella

Francisella tularensis est un cocco-bacille à Gram négatif, hautement infectieux chez l’homme, et fait partie de la liste des MOT (microorganismes et toxines) définie par l’arrêté du 26 avril 2023 fixant la liste des microorganismes et toxines (MOT) hautement pathogènes. Il s’agit de l’agent responsable de la tularémie, zoonose limitée à l’hémisphère Nord, à l’exception de très rares cas décrits récemment en Tasmanie. Deux sous-espèces sont responsables des infections humaines : 

• F. tularensis susbp. holarctica qui existe dans tout l’hémisphère Nord (souches de type B, bactérie de classe 2 mais soumise à la règlementation MOT)
• F. tularensis subsp. tularensis, plus virulente, dont la répartition géographique est limitée à l’Amérique du Nord (souche de type A, bactérie pathogène de classe 3 nécessitant une culture en laboratoire P3, soumise à la règlementation MOT et agent potentiel de bioterrorisme de la classe A des CDC aux USA).

Le réservoir naturel de F. tularensis comprend de nombreux animaux sauvages (lagomorphes et petits rongeurs en particulier), mais sa transmission peut être liée à des arthropodes et à un environnement contaminé. Les animaux domestiques et familiers peuvent être occasionnellement infectés. L’homme peut s’infecter :

• au contact du réservoir animal (inoculation cutanée, ingestion, inhalation d’aérosols)
• par l’intermédiaire d’arthropodes vecteurs : morsures/piqûres de tiques, plus rarement de moustiques ou taons dans certaines régions (pays Scandinaves, Amérique du Nord, …) 
• à partir de l’environnement (eau, sols humides) où la bactérie peut survivre plusieurs mois.

En France, la tularémie est une maladie rare mais sa fréquence a doublé depuis dix ans, avec environ 43 cas/an identifiés entre 2002-2012 mais plus de 100 cas/an notifiés à Santé Publique France depuis 2018. En particulier, une forte augmentation des formes pulmonaires (26 % en 2021 vs 10% de 2002 à 2012) par rapport aux autres formes cliniques de tularémie a été constatée depuis 2018. Depuis quelques années, les cas semblent particulièrement concentrés dans l’Ouest de la France, avec des cas sporadiques dans les autres régions à l’exception de la Corse.
La tularémie est relativement fréquente dans les pays scandinaves (Suède, Norvège, Finlande) et sa ré-émergence est constatée en Turquie où la forme oropharyngée prédomine. Elle est rare dans le reste de l’hémisphère nord, mais son incidence semble en augmentation. Plusieurs épidémies ont été décrites au cours des deux dernières décennies, en Amérique du Nord (Etats-Unis), en Asie (Turquie, Chine, Japon) et en Europe (Suède, Kosovo, Bulgarie, Allemagne, Espagne, France). 
L’incubation de la maladie est habituellement courte (3 à 5 jours) mais peut s’étendre jusqu’à 3 semaines. On distingue classiquement 6 formes cliniques déterminées en grande partie par la porte d’entrée des bactéries : les formes ulcéro-ganglionnaire et ganglionnaire (adénopathie locorégionale dans le territoire de drainage lymphatique d’un site d’inoculation cutané, avec ou sans escarre cutané d’inoculation), la forme oculo-ganglionnaire (conjonctivite avec adénopathie locorégionale après inoculation conjonctivale ; syndrome oculo-ganglionnaire de Parinaud), la forme oro-pharyngée (pharyngite avec adénopathie cervicale, parfois signes digestifs, après contamination orale), la forme pulmonaire (pleuro-pneumonie après contamination par inhalation ou par voie hématogène, adénopathie médiastinales ou hilaires) et la forme typhoïdique (forme bactériémique sans porte d’entrée identifiée).

Le diagnostic de tularémie est le plus souvent confirmé par la sérologie, les anticorps apparaissant 10 à 15 jours après le début des signes cliniques. Les techniques et antigènes utilisés sont cependant peu standardisés. Des techniques de type ELISA sont disponibles. Elles présentent une forte sensibilité mais des réactions croisées sont possible et il convient de confirmer un résultat positif par une technique d’immunofluorescence ou de micro-agglutination. Nous utilisons au CNR une technique de de chimiluminescence pour le dépistage (Virclia), suivie d’une technique de confirmation par immunofluorescence indirecte (IF-IgM et IF-IgG) dont la spécificité est forte, à partir d’un antigène de production locale (souche de F. tularensis subsp. holarctica). Les critères d’interprétation du CNR des Francisella sont les suivants :

• Cas certain : Tableau clinique et épidémiologique compatible associé à une culture positive à Francisella tularensis à partir de prélèvements cliniques OU une PCR spécifique positive OU une multiplication par 4 au moins du titre d’anticorps OU une séroconversion entre un sérum prélevé en phase aiguë et un sérum prélevé 15 jours plus tard ou en phase de convalescence
• Cas probable : Tableau clinique et épidémiologique compatible ET sérologie isolée avec un titre IgG et/ou IgM ≥ 160

Les réactions sérologiques croisées sont rares (classiquement Brucella melitensis, Yersinia enterocolitica O:9, Proteus vulgaris OX19, etc.). Il est important malgré tout de prélever deux sérums à au moins deux semaines d’intervalle pour mettre en évidence une séroconversion ou une multiplication par 4 au moins des titres sérologiques. Les tests sérologiques sont habituellement négatifs chez les patients consultant précocement du fait de douleurs intenses (conjonctivite, pharyngite) ou de symptômes sévères d’évolution rapide.

L’isolement en culture de F. tularensis est rare, le plus souvent fortuit. Il est le plus souvent obtenu à partir d’hémocultures chez des patients présentant une forme pulmonaire ou typhoïdique. Les techniques moléculaires sont particulièrement utiles pour confirmer le diagnostic en phase aiguë de la maladie, avant l’apparition des anticorps spécifiques (ex. conjonctivite, pharyngite), ou lors des formes cliniquement peu spécifiques et/ou chroniques. Ainsi, au cours des adénopathies chroniques, la PCR sur tissu ganglionnaire présente une sensibilité de 80-90% versus 5-10% pour la culture. Ces techniques permettent également de définir rapidement la sous-espèce en cause soit à partir d’une souche isolée soit directement à partir de prélèvements cliniques. L’isolement d’une souche de type A en France évoquerait un cas importé de tularémie voire une utilisation malveillante de la bactérie.

La réalisation d’un antibiogramme des souches isolées n’est pas nécessaire en routine. Il n’existe pas à ce jour de résistance acquise aux antibiotiques utilisés en première ligne au cours de la tularémie (gentamicine, ciprofloxacine, lévofloxacine, doxycycline). Le CNR réalise une surveillance de cette résistance de façon à vérifier l’absence d’apparition de résistances acquises, d’où l’importance de l’envoi des souches et des prélèvements suspectés de tularémie au CNR. 
Le traitement des formes habituelles de tularémie, de gravité faible à modérée, repose sur l’administration d’une fluoroquinolone (privilégier la ciprofloxacine ou la lévofloxacine qui présentent les CMI les plus basses) ou de doxycycline pendant 3 semaines. Les fluoroquinolones sont à privilégier pour les formes modérées. La doxycycline est utilisable dans les formes mineures ou en cas d’allergie ou de contre-indication aux fluoroquinolones (échec thérapeutique plus fréquent en cas de traitement par doxycycline, notamment en cas de traitement inférieur à 3 semaines ou d’instauration tardive ou en présence d’adénopathies suppurées). La doxycycline est contre-indiquée chez les enfants. La streptomycine n’étant plus disponible, la gentamicine est préconisée seule ou en association lors des formes graves.

• Forme grave : Gentamicine
  • Adulte : 5 mg/Kg/j divisés en deux doses, avec suivi des concentrations plasmatiques pendant 10 jours, voire plus selon la réponse clinique au traitement
  • Enfant : 5-6 mg/Kg/j divisés en 2 à 3 doses, avec suivi des concentrations plasmatiques pendant 10 jours minimum
• Cas modérés à mineurs : Ciprofloxacine ou Doxycycline
  • Adulte : 
    • Ciprofloxacine : 800-1000 mg/j divisés en deux doses pendant 10-14 jours
    • Doxycycline : 200 mg/j divisés en deux doses, pendant au minimum 15 jours en raison de la nature bactériostatique de cet antibiotique
  • Enfant :
    • Ciprofloxacine : 15 mg/Kg x 2/jour (maximum 1g/j) pendant au minimum 10 jours

Le traitement des formes chroniques (ex. adénopathies chroniques) ou survenant sur terrain particulier (enfant, femme enceinte) est mal codifié. En cas de délai diagnostique supérieur à trois semaines, un traitement prolongé peut s’avérer nécessaire. La chirurgie d’exérèse ganglionnaire demeure fréquemment essentielle pour obtenir la guérison en cas de suppuration ganglionnaire avec ou sans fistulisation cutanée.

WHO guidelines on Tularemia

Santé Publique France : Tularémie

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